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Incontinencia Pigmentar – Síndrome de Bloch Sulzberger

Características da doença. A incontinência pigmentar (IP) é um distúrbio que afeta a pele, cabelo, dentes, unhas, olhos e o sistema nervoso central. As lesões cutâneas características evoluem em quatro etapas:

  1. As bolhas (do nascimento até a idade de 04 meses);
  2. Um tipo de erupção na forma de verruga (por vários meses);
  3. Turbilhão de hiperpigmentação macular (dos 6 meses de idade até a fase adulta), e
  4. Hipopigmentação linear. Alopecia, hipodontia, dentição de forma anormal, e unhas distróficas são observadas. A neovascularização da retina, presente em alguns indivíduos, predispõe para o descolamento da retina. Os resultados neurológicos, incluindo atrasos cognitivos / deficiência intelectuais são vistos ocasionalmente.

Diagnóstico / teste. O diagnóstico de IP é baseado em resultados clínicos e testes de genética molecular de IKBKG (anteriormente conhecido como NEMO), o único gene conhecido por estar associado com o IP. A eliminação que remove os exons 04 até 10 de IKBKG está presente em cerca de 80% dos indivíduos afetados.

Gestão. O tratamento das manifestações: A gestão padrão de bolhas e infecções da pele; crioterapia e fotocoagulação a laser de neovascularização da retina para reduzir o risco de descolamento da retina; padrão de gestão de descolamento de retina, avaliação neurológica por microcefalia, convulsões, espasticidade, ou déficits focais; MRI do cérebro para anormalidades neurológicas funcionais e ou neovascularização da retina; atendimento odontológico por um odontopediatra; implantes dentários na infância se forem necessário, cuidados por um fonoaudiólogo e ou nutricionista pediátrica se as anormalidades dentárias interferirem na mastigação ou na fala, programas de desenvolvimento e de educação especial, conforme necessário no caso de atraso no desenvolvimento.

Prevenção de complicações secundárias: Avaliar o descolamento da retina se a visão diminuir, se surgir estrabismo ou caso venha a ocorrer traumatismo craniano.

Vigilância: Exame dos olhos: Deve ser feito mensalmente até a idade de quatro meses depois a cada três meses a partir da idade de quatro meses a um ano. Depois a cada seis meses a partir da idade de um a três anos, e anualmente após os três anos. Avaliação da função neurológica em visitas de rotina com o pediatra, neurologista pediátrico, ou pediatra do desenvolvimento, avaliação de rotina por um odontopediatra ou dentista.

Avaliação de parentes em risco: identificar novos parentes afectados por exame médico e exame da retina de modo que os exames oftalmológicos de rotina possam ser realizados naqueles com suspeita de terem IP.

Outros: Os esteróides tópicos e sistêmicos não têm efeito sobre os estágios iniciais da erupção.

O aconselhamento genético. IP é herdada de uma forma ligada ao X. IP é um embrionário letal em muitos homens. Os sobreviventes afetados foram encontrados com 47, XXY cariótipo ou mosaicismo somático para a eliminação comum IKBKG. Uma paciente com IP pode ter herdado a mutação IKBKG da mãe ou ter uma mutação “de novo”. Os pais podem ser tanto clinicamente afetados ou não, mas têm mosaicismo germinal. As mulheres afetadas têm 50% de chance de transmitir o alelo mutante IKBKG no momento da concepção, no entanto, nos homens acontece uma mutação de perda de função de abortagem IKBKG. Assim, a relação esperada entre as crianças nascidas vivas é de aproximadamente 33 % do sexo feminino não afetado, 33 % do sexo feminino afetados, e 33 % do sexo masculino não afetado. Teste pré-natal para gestações de risco elevado é possível se a mutação causadora da doença na família foi identificada.

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Diagnóstico

Diagnóstico Clínico

Não há critérios de diagnósticos rigorosos para a incontinência pigmentar (IP). A base para se estabelecer o diagnóstico está na detecção dos resultados clínicos característicos da pele, dentes, cabelos e unhas.

O diagnóstico clínico de IP pode ser feito, se, pelo menos, um dos principais critérios estiver presente.

A presença de critérios menores suporta o diagnóstico clínico, a ausência completa de critérios menores deve levantar dúvidas em relação ao diagnóstico [Landy & Donnai 1993].

O histórico familiar consistente com herança ligada ao X ou um histórico de abortos espontâneos múltiplos também suportam o diagnóstico.

Critérios principais (lesões da pele que ocorrem em etapas, desde a infância até a idade adulta)

  • Eritema seguido por bolhas (vesículas) em qualquer lugar do corpo, exceto no rosto, geralmente destribuídas de forma linear. As bolhas desaparecem em algumas semanas e podem ser substituída por uma nova leva. O eritema ocorre na fase I (primeiras semanas de vida até os quatro meses);
  • Estrias e espirais que respeitam as linhas de Blaschko, ocorrendo principalmente na região do tronco;
  • E vão desaparecendo na adolescência; fase III (idade dos quatro meses aos 16 anos);
  • Pálidez, calvice, estrias atróficas lineares ou manchas; estágio IV (adolescência até a idade adulta);

Critérios menores

  • Dentição. Hipodontia ou anodontia (ausência parcial ou total de dentes), microdontia (dentes pequenos), dentes com formação anormal;
  • Cabelo. Alopecia, cabelo lanoso (sem brilho, duro, grosso);
  • Unhas.  Formação fraca ou aparência corrosiva, curvas e hipertrofiadas;
  • Retina. Neovascularização periférica **** eu, Gilson, discordo completamente, se trata de prioridade pois não há reversão

Prova

O sangue periférico. Leucocitose com até 65% de eosinófilos podem ocorrer, particularmente nos estágios I e II. A causa da leucocitose é desconhecida.

A biópsia de pele

  • Mulheres afetadas: O exame histológico de uma biópsia da pele a fim de confirmar o diagnóstico em uma mulher é raramente necessário, dada à ampla disponibilidade e a sensibilidade do teste genético molecular (ver testes genéticos moleculares). No entanto, a biópsia da pele com a finalidade de avaliar a infiltração eosinofílica e / ou grânulos de melanina extracelulares podem ser úteis na confirmação do diagnóstico em uma mulher com resultados limítrofes ou questionáveis ??nos quais o teste genético molecular não identificou a mutação causadora da doença;
  • Homens afetados: Nos homens afetados, mosaicismo somático pode detectar a mutação de perda de função problemática do IKBKG. Por esse motivo, os testes genéticos moleculares de uma amostra de tecido, tal como a pele de um local afectado ou envolvido, pode ser necessário, se nenhuma mutação é identificada por teste genético molecular de uma amostra de sangue. A frequência de detecção do mosaicismo somático para uma mutação de uma perda de função IKBKG pode variar entre os tecidos.

Teste Genético Molecular

Gene. IKBKG (anteriormente NEMO) é o único gene conhecido por estar associado com a IP.

Os testes clínicos

  • Análise de mutação alvejada: Aproximadamente 65% (500/ 770) de mulheres afetadas têm uma eliminação de aproximadamente 11,7 Kb (c.399 -? _1260 +? Del) que remove exons de 4 a 10 de IKBKG [ Fusco et al 2008 e referências citadas ];
  • A análise da seqüência: Além da eliminação comum de 11,7 Kb, outras pequenas mutações IKBKG intragênicos foram encontradas em pessoas com IP (no estudo de Fusco et al [2008 ], 8,6 % de mulheres, 16 /166) . Pequenas substituições intragênicas, exclusões e duplicações estão espalhadas por todo o gene IKBKG, no entanto, há um conjunto de mutações recorrentes no éxon 10, que é extremamente rico em GC [ Fusco et al 2008] . As eliminações intragênicas e duplicações do Exon 10 que envolvem o trato mononucleótido de sete citocinas também foram relatadas         [Aradhya et al 2001b , Fusco et al 2008];
  • Os estudos de inativação do cromossomo X: Os testes em mulheres com IP mostraram leve tendência para inativação do cromossomo X sendo que o cromossomo X com o alelo mutante IKBKG está preferencialmente inativado. [Parrish et al 1996;
  • Nota: Em indivíduos com IP, A inativação do cromossomo X tem sido demonstrada apenas em amostras de sangue; padrões de inativação do cromossomo X em outros tecidos ainda não foram estudados.

Tabela 1: Resumo dos testes genéticos moleculares usado na IP

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Simbolo do Gene Metodo de teste Mutações detectadas Frequência da detectação de mutação pelo metodo de ensaio 1
Homens afetados Mulheres afetadas
IKBKG Analise da mutação alvejada ~11.7-kb Eliminação comum 3/18 (16%) 2 ~65% 3
Sequência de analise 4, 5 Sequência de variáveis 6 Desconhecido (1167insC) 7 ~8.6% 3
  1. A capacidade do método de ensaio utilizado para detectar a mutação, que está presente no gene indicado
  2. Três dos 18 homens com IP com mosaicismo somático para a eliminação comum de 11.7kb  deleção comum [ Fusco et al 2007 ]
  3. Fusco et al [2008]
  4. A análise da seqüência do DNA genômico não consegue detectar exônicas ou todas as eliminações do gene no cromossomo X nas mulheres.
  5. A falta de amplificação por PCR antes da análise da seqüência pode sugerir uma eliminação putativa exônica ou total do gene no cromossomo X nos homens; a confirmação pode exigir análise de mutação direcionada para a eliminação comum ou testes adicionais por análise de exclusão ou duplicação.
  6. Exemplos de mutações detectadas pela análise da seqüência podem incluir pequenas exclusões / inserções e intragênicos missense, absurdo, e mutações no local de união;
  7. Chang et al [2008] relatou um homem com a mutação c.1167dupC (também conhecido como 1167insC), ele é o único homem conhecido por ter tanto HED-ID (displasia ectodérmica hipoidrótica e imunodeficiência) e as descobertas da pele de IP.

Interpretação dos resultados dos testes

  • Para questões a serem consideradas na interpretação dos resultados de análise de seqüência, clique aqui.
  • Porque a inativação não aleatória do cromossomo X não é exclusiva para IP, os resultados dos estudos de inativação do cromossomo X são favoráveis ??e só devem ser interpretados no contexto dos achados clínicos e / ou histórico familiar.
  • Falha em identificar uma mutação IKBKG não exclui o diagnóstico de IP.

Estratégia de Teste

Para confirmar / estabelecer o diagnóstico em um proband para homem ou mulher

  • Para fazer um diagnóstico presuntivo, avaliação clínica, incluindo o histórico de anormalidades na pele, histórico familiar detalhado;
  • Para os resultados de apoio, avaliação para eosinofilia;
  • Para confirmar o diagnóstico, o teste genético molecular:
  • Análise de mutações alvejadas a fim de identificar a exclusão comum de 11,7 kb IKBKG;
  • Seqüenciamento completo do IKBKG em indivíduos que atendem aos critérios de diagnóstico, mas não possuem exclusão comum;
  • Em indivíduos afectados, nos quais uma mutação IKBKG não é identificada pelos métodos acima;

As mulheres: As seguintes investigações poderiam ser realizadas em qualquer ordem:

1. Estudos inativação do cromossomo X em leucócitos. Nota: Embora a distorção da inativação do cromossomo X sugere envolvimento de um gene ligado ao cromossomo X, que não é específico para o IP.

2. A biópsia de pele de uma área afetada para exame histológico e / ou teste molecular de IKBKG

Os homens: O teste genético molecular de um segundo tecido (por exemplo, a pele de um lugar envolvido) por evidências de mosaicismo somático para a exclusão comum IKBKG.

Os seguintes estudos adicionais devem ser considerados em homens com IP:

  • Um cariótipo para procurar evidências de 47, XXY, estima-se estar presente em cerca de 7% dos homens com IP [Pacheco et al 2006]
  • Interfase hibridização fluorescente in situ (FISH) estudos usando sondas específicas de cromossomos X e Y para procurar evidências de mosaicismo 46, XY/47, XXY.

Teste para parentes em situação de risco do sexo feminino que pode ter pouco ou nenhum quadro clínico de IP requer:

  • O teste genético molecular para a mutação causadora da doença conhecida por estar presente em um elemento da família afetado ou teste genético molecular primeiro por análise da mutação alvejada para detectar a exclusão comum, e, se a supressão comum não estiver presente, por análise de sequência;
  • Estudos de inativação do cromossomo X, se uma mutação IKBKG não puder ser identificada.

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantacional (PGD) para gestações de risco exige a identificação prévia da mutação causadora da doença na família.

Perturbações Geneticamente relacionadas (Alélicas)

Outros fenótipos associados com mutações no IKBKG:

  • Displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao cromossomo-X e imunodeficiência (HED-ID) (também conhecido como displasia ectodérmica, anidrótica, com imunodeficiência [EDA-ID]).

autores:

Angela Scheuerle, MD, FAAP, FACMG e Matilde Valeria Ursini, PhD.

Tesserae Genetics
Texas Department of State Health Services
Birth Defect Epidemiology and Surveillance Branch
Texas Center for Birth Defects Research and Prevention
Dallas, Texas

ascheuerle@tesseraegenetics.com

Matilde Valeria Ursini, PhD

Department of Molecular and Human Genetics
Institute of Genetics and Biophysics
National Research Council
Naples, Italy

ursini@igb.cnr.it

Primeira postagem: 8 junho, 1999; Última atualização: 28 outubro, 2010.

Origem da Matéria – http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1472/
Traduzido por
José Geraldo da Silva –
Professor/Tradutor – Global English   – http://www.globalenglishidiomas.com.br

DOCUMENTO ORIGINAL EM INGLÊS

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